Individualizing Treatment for CMV with UL97 del597-599 Mutation: Beyond Unusual Response to a Lower Ganciclovir Dose Increase

Ana Piedade; Helena  Vidal; Pilar  Simões; Miguel Bigotte  Vieira; Maria Jesus Chasqueira; Fernando  Caeiro; Inês Aires; Paulo  Paixão; Cristina  Jorge

Autores

Ana Piedade Unidade Local de Saúde Arrábida - Departamento de Nefrologia - Setúbal - Portugal. https://orcid.org/0000-0003-3169-7421
Helena Vidal Unidade Local de Saúde São José - Departamento de Nefrologia - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0002-8197-0900
Pilar Simões Unidade Local de Saúde São José - Departamento de Nefrologia - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0002-6651-1378
Miguel Bigotte Vieira Unidade Local de Saúde São José - Departamento de Nefrologia - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0003-0528-2716
Maria Jesus Chasqueira NOVA Medical School - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0002-8015-7109
Fernando Caeiro Unidade Local de Saúde São José - Departamento de Nefrologia - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0002-7294-1630
Inês Aires NOVA Medical School - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0001-6451-0331
Paulo Paixão NOVA Medical School - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0002-4294-0872
Cristina Jorge Unidade Local de Saúde São José - Departamento de Nefrologia - Lisboa - Portugal. https://orcid.org/0000-0001-7850-4805

Palavras-chave:

Infecção por Citomegalovírus, Resistência ao Ganciclovir, Mutação UL97, Maribavir

Resumo

A infecção pelo citomegalovírus humano (CMV) é a infecção mais prevalente que afeta os receptores de transplante de órgãos e é uma causa de morbidade e mortalidade em pacientes submetidos a transplante renal. A introdução do ganciclovir (GCV) para profilaxia e tratamento melhorou muito os resultados dos pacientes. A resistência ao GCV pode ser causada por mutações no gene da fosfotransferase UL97 ou no gene da polimerase UL54. Ela ocorre em 1 a 2% dos receptores de transplante renal com infecção ou doença por CMV. A resistência antiviral deve ser considerada quando se observa aumento da carga viral e progressão da doença, apesar da administração de terapia antiviral adequada. O grau de resistência varia de acordo com o tipo de mutação presente. Relatamos um paciente com resistência ao GCV devido a uma mutação UL97 del597-599 que, apesar de normalmente exigir um aumento de 8 vezes na dose de GCV, apresentou uma diminuição significativa na carga viral com apenas um aumento de duas vezes na dose. Entretanto, a evolução clínica geral do paciente permaneceu complicada. Devido à leucopenia grave, o Maribavir teve de ser iniciado, com uma boa resposta. No entanto, ele acabou morrendo devido a complicações indiretas relacionadas ao CMV. Esse caso também destaca a complexidade dos pacientes transplantados, que apresentam vários desafios, desde infecções até o gerenciamento da terapia.

Downloads

Não há dados estatísticos.

Referências

Aslani HR, Ziaie S, Salamzadeh J, Zaheri S, Samadian F, Mastoor-Tehrani S. Incidence of ganciclovir resistance in CMV- positive renal transplant recipients and its association with UL97 gene mutations. Iran J Pharm Res. 2017; 16(2): 805-10.

Ramanan P, Razonable RR. Cytomegalovirus infections in solid organ transplantation: a review. Infect Chemother. 2013; 45(3): 260-71. https://doi.org/10.3947/ic.2013.45.3.260

Fowler K, Mucha J, Neumann M, Lewandowski W, Kaczanowska M, Grys M, et al. A systematic literature review of the global seroprevalence of cytomegalovirus: possible implications for treatment, screening, and vaccine development. BMC Public Health. 2022; 22(1):1 659. https://doi.org/10.1186/s12889-022-13971-7

Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, 1988-2004. Clin Infect Dis. 2010; 50(11): 1439-47. https://doi.org/10.1086/652438

Gilbert C, Boivin G. Human cytomegalovirus resistance to antiviral drugs. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(3): 873- 83. https://doi.org/10.1086/652438

Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Asberg A, Chou S, Danziger-Isakov L; Transplantation Society International CMV Consensus Group. Updated international consensus guidelines on the management of cytomegalovirus in solid-organ transplantation. Transplantation. 2013; 96(4): 333-60. https://doi.org/10.1097/TP.0b013e31829df29d

Avery RK, Alain S, Alexander BD, Blumberg EA, Chemaly RF, Cordonnier C; SOLSTICE Trial Investigators. Maribavir for refractory cytomegalovirus infections with or without resistance post-transplant: results from a Phase 3 randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 2022; 75(4): 690-701. https://doi.org/10.1093/cid/ciab988

Biron KK, Fyfe JA, Stanat SC, Leslie LK, Sorrell JB, Lambe CU, et al. A human cytomegalovirus mutant resistant to the nucleoside analog 9-([2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxy]methyl)guanine (BW B759U) induces reduced levels of BW B759U triphosphate. Proc Natl Acad Sci USA. 1986; 83(22): 8769-73. https://doi.org/10.1073/pnas.83.22.8769

Lurain NS, Chou S. Antiviral drug resistance of human cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev. 2010; 23(4): 689-712. https://doi.org/10.1128/CMR.00009-10

Fisher CE, Knudsen JL, Lease ED, Jerome KR, Rakita RM, Boeckh M, et al. Risk factors and outcomes of ganciclovir- resistant cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis. 2017 Jul; 65(1):5 7-63. https://doi.org/10.1093/cid/cix259

Chou S, Ercolani RJ, Vanarsdall AL. Differentiated levels of ganciclovir resistance conferred by mutations at codons 591 to 603 of the cytomegalovirus UL97 kinase gene. J Clin Microbiol. 2017; 55(7): 2098-2104. https://doi.org/10.1128/JCM.00391-17

Fischer L, Imrich E, Sampaio KL, Hofmann J, Jahn G, Hamprecht K, et al. Identification of resistance-associated HCMV UL97- and UL54-mutations and a UL97-polymporphism with impact on phenotypic drug-resistance. Antiviral Res. 2016; 131: 1-8. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.04.002

Chou S, Song K, Wu J, Bo T, Crumpacker C. Drug resistance mutations and associated phenotypes detected in clinical trials of maribavir for treatment of cytomegalovirus infection. J Infect Dis. 2022; 226(4): 576-84. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa462